原文作者：Yang W, Wang S, Lee GR, et al. (David Baker組)
發表於：Nature, 2026年
摘要
蛋白質設計正經歷從模仿自然到超越自然的範式轉變。本文基於David Baker組Yang等人近期在Nature發表的綜述，系統梳理從頭蛋白質設計的技術演進脈絡，分析當前方法的能力邊界，並探討這一領域面臨的挑戰與未來方向。
1. 引言：蛋白質設計的範式變遷
蛋白質是生命活動的核心執行者，其功能由三維結構決定。傳統蛋白質工程依賴於對天然蛋白質的改造，而從頭蛋白質設計則試圖從零開始構建具有特定功能的全新蛋白質。這一領域的發展經歷了從物理原理驅動到數據驅動的重要轉變。
2. 歷史演進：三個發展階段
2.1 物理原理時代
二十世紀九十年代至二十一世紀十年代是蛋白質設計的物理原理時代。早期蛋白質設計主要基於能量最小化原理和物理化學知識。研究者通過計算氨基酸序列在特定構象下的能量，預測最穩定的結構。這一階段的關鍵進展包括：
- Rosetta平台的開發，為蛋白質結構預測和設計奠定了基礎
- 簡單拓撲結構如α螺旋束的成功設計
- 對蛋白質摺疊熱力學原理的深入理解
然而，這一時期的計算成本高，設計成功率低，難以處理複雜結構。
2.2 數據驅動時代
二十一世紀十年代至二十年代，隨著蛋白質結構數據庫的積累和深度學習技術的發展，蛋白質設計進入數據驅動階段：
- 深度學習模型如AlphaFold在結構預測上取得突破
- 基於大規模序列與結構數據訓練的設計方法湧現
- 蛋白質與蛋白質相互作用設計取得重要進展
但模型的可解釋性不足，對訓練數據分佈外的情況處理能力有限。
2.3 生成式AI時代
二十年代至今，以擴散模型和大型語言模型為代表的生成式AI正在重塑蛋白質設計：
- RFdiffusion等方法實現了無條件蛋白質生成
- 功能導向的設計成為可能，包括酶、疫苗和藥物遞送載體的設計
- 實驗驗證成功率顯著提升
3. 核心技術方法
3.1 結構預測驅動的設計
基於深度學習的結構預測模型如AlphaFold和ESMFold為設計提供了重要工具：
- 序列設計：給定目標結構，優化氨基酸序列以穩定該結構
- 結構生成：從噪聲中生成合理的蛋白質骨架
- 序列與結構聯合優化：同時優化序列和結構以達成設計目標
3.2 擴散模型在蛋白質設計中的應用
擴散模型通過學習從噪聲到數據的逆過程，實現了高質量的蛋白質結構生成。該方法可生成多樣化的蛋白質拓撲，支持條件生成如指定功能位點，在藥物遞送載體和酶設計中展現出潛力。
3.3 功能設計策略
從結構到功能的跨越是當前的核心挑戰：
- 活性位點設計：在蛋白質骨架中嵌入催化或結合位點
- 蛋白質與蛋白質相互作用設計：設計具有特定結合特性的蛋白質
- 動態特性設計：控制蛋白質的構象變化和變構效應
4. 應用案例與進展
4.1 疫苗設計
從頭設計的蛋白質納米顆粒可作為疫苗載體，展示抗原陣列以激發強烈免疫反應。新冠疫情期間，此類設計進入臨床試驗，驗證了該策略的可行性。
4.2 酶設計
設計具有催化活性的蛋白質是領域的聖杯。當前進展包括：
- 簡單反應如酯水解的催化劑設計
- 金屬離子依賴酶的設計
- 基於過渡態理論的反應特異性設計
然而，複雜多步反應的酶設計仍具挑戰性。
4.3 藥物遞送載體
設計自組裝蛋白質納米容器用於靶向遞送小分子藥物或核酸，需要具備：
- 可控組裝和解組裝特性
- 靶向配體的精確排布
- 生物相容性和免疫原性優化
4.4 蛋白質開關與傳感器
設計響應特定信號如小分子、溫度或pH的蛋白質開關，包括：
- 變構開關的設計
- 熒光蛋白傳感器
- 邏輯門控蛋白質系統
5. 當前挑戰與局限
5.1 設計-功能鴻溝
能夠設計出穩定摺疊的蛋白質結構，並不意味著能夠實現預期的生物學功能。從結構到功能的映射仍是未完全解決的問題。
5.2 動態特性的設計
蛋白質的功能往往依賴於其動態特性如構象變化和柔性區域。當前方法對動態特性的控制能力有限。
5.3 實驗驗證瓶頸
計算設計的蛋白質仍需實驗驗證。高通量篩選和表徵技術的進步是加速設計驗證循環的關鍵。
5.4 膜蛋白設計
膜蛋白在藥物靶點中佔重要地位，但其設計難度遠高於可溶性蛋白，主要受限於：
- 膜環境模擬的複雜性
- 實驗表徵的技術難度
- 結構數據的稀缺性
6. 未來展望
6.1 與實驗技術的深度融合
下一代蛋白質設計將更加緊密地結合高通量合成與篩選技術、冷凍電鏡等結構表徵手段，以及機器學習輔助的實驗設計。
6.2 多尺度建模
從原子級相互作用到細胞級功能的跨尺度建模，將支持更複雜的蛋白質系統設計。
6.3 人工智能的進一步整合
大型語言模型、多模態學習和強化學習等技術有望進一步提升蛋白質設計的能力。
6.4 應用拓展
蛋白質設計將在以下領域發揮更大作用：
- 可持續化學：生物催化
- 精準醫療：靶向治療
- 生物材料：自組裝材料
- 環境修復：污染物降解
7. 結論
從頭蛋白質設計正從學術探索走向實際應用。儘管從結構到功能的跨越仍具挑戰，但生成式AI的引入顯著加速了該領域的發展。對於從業者而言，理解方法的適用邊界、建立合理的設計預期、並與實驗驗證緊密結合，是實現成功設計的關鍵。
參考資料
Yang W, Wang S, Lee GR, et al. The past, present and future of de novo protein design. Nature. 2026; doi: 10.1038/s41586-026-10328-7
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